Нобелевские прогнозы

Говоря в прошлый раз о химиках, которые могут стать нобелевскими лауреатами, мы признали всю бессмысленность этих рассуждений. Угадать лауреата Нобелевской премии текущего года крайне маловероятно из-за непредсказуемости выбора и очень большого множества претендентов. Если бы премией отмечались наиболее значимые достижения последнего года, пяти лет или десятилетия, то еще можно было бы попытаться определить, на кого падет этот выбор. Но порой премию получают ученые, которые ждали своей очереди несколько десятков лет.

Возможно, чемпион по длительности такого ожидания – американец Фрэнсис Пейтон Роус, открывший в 1911 году онкогенные вирусы. Он получил Нобелевскую премию лишь в 1966, хотя впервые выдвинут на премию был в 1926 году, и выдвигался с тех пор неоднократно. Англичанин Роберт Джеффри Эдвардс начал работы по искусственному оплодотворению в 1960-х, но даже если мы будем считать от момента рождения в 1978 году Луизы Браун, первого «ребенка из пробирки», то премии Эдвардсу пришлось ждать 32 года. Такие случаи бывают не только у медиков. Недавние лауреаты Питер Хиггс и Франсуа Англер написали свои статьи, описывающие «хиггсовский механизм» в 1964 году, то есть премия им была присуждена через почти 49 лет.

Но бывают и исключения. Синъя Яманака, благодаря работам которого название «индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» должен знать каждый, претендующий на осведомленность в современной биологии, получил Нобелевскую премию в 2010 году. А работы по получению этих клеток были проведены им в 2006 (на мышах) и 2007 (на людях). Столь малый период ожидания позволил Яманаке получить премию в молодом по нобелевским меркам возрасте – 48 лет. Но это действительно редкое исключение и эпохальное открытие.

Отчасти разумным занятием можно счесть разве что попытку перечислить значимые открытия, которые вполне достойны премии. На этот раз мы попробуем это сделать с достижениями в области, которая в завещании Альфреда Нобеля названа «физиология и медицина».

Аутофагия – генеральная уборка клетки

Это явление было открыто и описано в 1950-х – 1960-х годах, но тогда казалось не очень важным в жизни клетки. Аутофагия представляет собой разрушение каких-либо компонентов клетки внутри ее лизосом. Участок клеточной мембраны изгибается, окружая тот орган, который надо уничтожить, в итоге получается пузырек – аутофагосома. Далее аутофагосома сливается с лизосомой, где специальные ферметы расщепляют содержимое аутофагосомы и выделяют в цитоплазму те вещества, которые клет может использовать повторно. Видимо, аутофагия возникла в ходе эволюции в качестве способа выживания клетки в условиях дефицита питательных веществ. Она же играет роль в избавлении клетки от поврежденных и неправильно работающих органов, ненужных белков.

В 1990-х годах механизмы аутофагии стал подробно изучать Дэниел Клёнски (Daniel J. Klionsky) из США, а также японские ученые Нобору Мицусима (Noboru Mizushima) и Йосинори Осуми (Yoshinori Ohsumi). Они установили, какие белки в клетке контролируют этот процесс, описали более 30 генов, кодирующих такие белки. Изучение аутофагии важно для медицины, так как нарушения этого процесса могут быть причиной ряда заболеваний. Болезнь Крона (хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта), по предположению ряда ученых, связана с дисфункцией системы аутофагии. Иногда аутофагия может стать противником врача. Раковые клетки порой испытывают голодание, когда опухоль недостаточно снабжается кровью. В этом случае они активно используют аутофагию, переваривая собственные органеллы, чтобы остаться в живых. Значит при терапии нужно уметь подавлять аутофагию опухолевых клеток.

Но слабая аутофагия в обычных клетках напротив может привести к возникновению онкологического заболевания. В процессе деятельности митохондрии в цитоплазму клетки выделяются активные формы кислорода. В нормальном случае их количество («редокс-статус») невелико. Но поврежденная митохондрия может выделять слишком много свободных радикалов, которые, проникая в клеточное ядро, будут окислять ДНК и повышать вероятность онкологического перерождения клетки. Нобору Мицусима, в частности, показал на опыте с мышами, у которых были подавлены гены, определяющие аутофагию, насколько быстрее у них возникали опухоли.

Сбои в работе этого механизма причастны и к нейродегенеративным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера или хорея Гентингтона. Аутофагосомы формируются не до конца, в результате они не могут доставить свое содержимое к месту утилизации, а скапливаются вместо этого в аксоне – длинном отростке нервной клетки. В результате аксон раздувается и появляется амилоидная бляшка – характерный признак старения нервных клеток. Важна аутофагия и для иммунной системы организма. Аутофагосомы участвуют в доставке патогенных белков к толл-подобным рецепторам, распознают микроорганизмы и активируют клеточный иммунный ответ.

Метилирование ДНК и экспрессия генов

Как известно, в молекуле ДНК строится цепочка нуклеотидов. Их может быть четыре: аденин, гуанин, цитозин и тимин. В случае, если за цитозином в цепочке сразу следует гуанин, к цитозину может прикрепиться метильная группа (-СH₃). Это и есть метилирование ДНК. Последовательность цитозин-гуанин принято называть CpG-сайтом или CpG-динуклеотидом. Осуществляют метилирование особые ферменты – ДНК-метилтрансферазы.

Метилирование – важнейший инструмент “включения” и “отключения” генов. Ген, в котором много метилированных CpG-сайтов перестает читаться, а значит прекращается синтез соответствующего белка. Изменение активности генов необходимо для жизни организма. Есть гены, которые в начале развития не работают, а включаются позднее. Другие напротив активных на ранних этапах развития, а потом их экспрессия прекращается. При этом цепочка ДНК остается одной и той же. Если ДНК можно сравнить с текстом, то метилирование создает дополнительные пометки в этом тексте: «здесь читать», «здесь не читать». Жить без метилирования нельзя. Если дезактивирать у мышей ген, кодирующий ДНК-метилтрансферазу, развитие эмбриона прерывается на ранних стадиях. Однако сбои в работе этого механизма связаны с целым рядом болезней, а также с процессом старения.

Роль метилирования в экспрессии генов млекопитающих была открыта израильскими учеными Говардом Седаром (Howard Cedar) и Аароном Разиным (Aharon Razin). Эдинбургский исследователь Эдриан Бёрд (Adrian P. Bird) также сильно продвинул эти исследования. В частности им было установлено, что мутация в гене МЕСР2 приводит к возникновению психоневрологического заболевания – синдрома Ретта. В нормальном случае белок, кодируемый геном МЕСР2, при помощи метилирования отключает некоторые другие гены. Если они отключены вовремя, развитие эмбриона проходит нормально. Если же ген МЕСР2 не сработал, то в возрасте чуть больше года у ребенка разовьется тяжелая умственная отсталость. Так как ген МЕСР2 находится в Х-хромосоме, мальчики, у которых такая хромосома одна, в случае его патологии просто погибают не родившись. У девочек же две Х-хромосомы, если работа гена нарушена только в одной из них, ребенок сможет родиться. Поэтому синдром Ретта наблюдается только у девочек.

Белок HER2 и борьба с ним

Этот белок, кодируемый геном ERBB2, был исследован Деннисом Сламоном (Dennis J. Slamon) и его коллегами в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. На тот момент уже было известно, что повышенная экспрессия того гена приводит к особо опасной форме рака молочных желез. Сламону удалось обнаружить моноклональное антитело, которое блокировало этот белок. На основе этого антитела было создано лекарство герцептин (трастзумаб). Одновременно работа Сламона показала, что рак груди не единое заболевания, и разновидности его, вызванные другими генами, нуждаются в другой терапии.

«Белки-дуэньи»

Длинные молекулы белков, как известно, не болтаются как попало, они свернуты в разнообразные клубки (третичные структуры), каждый белок – по своему «индивидуальному проекту». Форма молекулярной цепочки белка определяет его свойства. При нагревании третичные структуры белков нарушаются – клубки разматываются. Когда температура снова падает, цепочки стремятся свернуться вновь, но есть риск, что они сделают это неправильно, поэтому не смогут функционировать. Избежать этого помогают особые «белки теплового шока» (heat shock proteins), которые связываются с другими белками, препятствуя их неправильному сворачиванию и способствуя правильному. Один из видов таких белков называется «молекулярными шаперонами». Они действуют не только в случае теплового шока, но и при формировании белковой молекулы помогают ей принять правильную форму. Решающий вклад в понимание этого процесса внесли в 1970-е – 1980-е годы британец Реджинальд Джон Эллис (R. John Ellis), немец Франц-Ульрих Хартл (F. Ulrich Hartl) и американец Артур Хорвич (Arthur Horwich).

Слова chaperone было в XVIII веке заимствовано в английский язык из французского. Первоначальное значение этого слова «головной убор, капюшон». Однако во французском языке оно стало обозначать также няню, наставницу, пожилую жензину, которая сопровождает юную девушку на балах и вообще в публичных местах, следить, чтобы та прилично себя вела и дает ей наставления. У нас известнее испанское название такой женщины – дуэнья. Белки-шапероны тоже следят, чтобы другие белки вели себя хорошо и сворачивались в правильные третичные структуры.

Открытий в области биологии сделано немало, и многие из них весьма важны, так что в следующий раз нам предстоит продолжить разговор о потенциальных лауреатах Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

Максим Руссо
polit.ru